Explorador y conquistador, nació en Sevilla, acompañó al Almirante Cristóbal Colón en su segundo viaje a América en 1493 y participó en la conquista y colonización de la isla la Española, donde permaneció durante largo tiempo.

El Gobernador de la isla, Nicolás de Ovando, le encargó en 1503 sofocar una rebelión en el territorio de Higüey, bajo dominio de los tainos, quienes se habían rebelado por el asesinato cometido por españoles de uno los caciques de la isla, Saona. Llegarían a una paz entre ambas partes después de duros combates entre españoles y taínos.
Al año siguiente se reinició la rebelión y Esquivel volvió a actuar como Capitán jefe de las tropas españolas, sofocando la rebelión. Pacificado el territorio, Juan de Esquivel fundó la villa de Salvaleón de Higüey.

Regresaría a España y en junio de 1509 zarpa de Sanlúcar en la flota del nuevo Gobernador de la Española, Diego Colón, este, le encomendó la conquista y colonización de la isla de Jamaica. Lo conseguiría tras largas luchas con los lugareños, iniciando el poblamiento de la isla, fundando la villa Sevilla la Nueva en el norte de la isla.

Por Los excesos cometidos tuvo un juicio por parte de la corona.