En 1499 obtuvo licencia de los Reyes Católicos para navegar a Indias. Salió con dos carabelas desde Sanlúcar de Barrameda en septiembre de 1500, entre otros le acompañaban: Juan de Tolanca, Luis Lopez, Antón Garcia, Juan Gallego y Bartolomé Fernández.

Su misión era recorrer la costa brasileña, aunque más hacia el sur, demostrando que esos territorios entraban en la demarcación española, abriendo y ampliando una nueva ruta a la corona española. En octubre llegó al sur del cabo de San Agustín, siendo la primera vez que una nave castellana lo conseguía, regresó a este puerto en junio de 1501.

El 13 de febrero de 1502 volvió a zarpar junto con la expedición de Nicolás de Ovando desde Sanlúcar, Vélez de Mendoza había obtenido una capitulación que le autorizaba a establecerse en la Española con el fin de crear una nueva población. Se cree que murió a finales de 1511.