Sucesor en el virreinato de Nueva España de Antonio de Mendoza, quien tuvo que elegir entre este y el de Perú, mientras Luis de Velasco ocuparía el otro puesto. Mendoza eligió el Perú.

Zarpó de Sanlúcar de Barra-meda el 27 de mayo de 1550 y el 25 de noviembre, Velasco llegó oficialmente a la Ciudad de Méjico como Virrey de Nueva España. Ayudó a los nativos a defenderse frente a los abusos de los propietarios de minas de oro, y liberó a 15.000 esclavos ilegales. De su mandato destacan la abolición efectiva de la encomienda, la liberación de los indios ilegalmente esclavizados, la urbanización de poblados, la realización de importantes obras públicas, la apertura en 1553 de la Universidad de México, la colonización, pacificación de territorios del norte del virreinato, fundando ciudades como: San Miguel el Grande, Durango, San Felipe de Ixtlahuaca y Nombre de Dios.

En 1558 México sufrió su primera gran inundación que se convirtió en epidémica, el Virrey hizo todo lo que estuvo en su mano para ayudar a las víctimas. En los últimos años de gobernación Velasco se centró en fundar asentamientos en Florida y en explorar el Océano Pacífico. A comienzos de 1564 Velasco encargó a Miguel López de Legazpi y Andrés de Urdaneta una expedición por el Pacífico hasta las islas Filipinas, Luis de Velasco murió en 1564, y más tarde se descubrió que, lejos de enriquecerse, se endeudó personalmente en favor de los pobres y los indios.