Explorador, navegante y descubridor, nacido en Trujillo en 1511, poco se sabe de este misterioso personaje, amigo en la niñez de Francisco Pizarro. Hacia 1527 embarca en Sanlúcar rumbo a Nicaragua, pasando con posterioridad al Perú en apoyó a Pizarro durante el asedio de Cuzco hacia 1536, y en la batalla de las Salinas contra Diego de Almagro en 1538.

Se ocupó de la provincia del Guayas, Ecuador, debiendo restaurar la ciudad de Santiago de Guayaquil, la que fundara Sebastián de Belalcázar. Más tarde se incorporó a la expedición de Gonzalo Pizarro, en busca de El Dorado, las primeras incursiones la hicieron en el río Coca, pero al no tener víveres, Orellana y 50 hombres fueron a buscarlas con unas embarcaciones que construyeron, llegaron al río Napo, queriendo Orellana explorar aquellas tierras algunos de sus hombres se opusieron, los abandonó, y con los que le siguieron, prosiguió su aventura y conquista de nuevas tierras.

En abril de 1541, encontró una tribu pacifica que los recibió bien, siguió río abajo, encontró una triple desembocadura, a la que llamaron río de la Trinidad. Encontraron una tribu las mujeres altas, rubias y desnudas, una tribu muy belicosa, después de varios combates pudieron proseguir, los españoles pusieron el nombre a la comarca San Juan, continuando su viaje llegaron al Atlántico, siendo los primeros en haber recorrido el Amazonas. Se dirigieron a Panamá y regresó a España, Francisco de Orellana, consiguió su objetivo de organizar una expedición para gobernar aquel territorio, al que pusieron Nueva Andalucía.

Se casó con Ana de Ayala mientras estaba en España, el 11 de mayo de 1545 partió de Sanlúcar junto con su esposa, al frente de 400 hombres, esta expedición la financió Orellana, su objetivo era remontar el Amazonas desde su desembocadura, perdió un navío antes de las Canarias y 100 hombres, cuando llegó al Amazonas, solo tenia dos navíos y la mitad de la gente. Pero Orellana no pudo cumplir su deseo, muriendo a causa de una enfermedad, perdió gran parte de su gente, entre los que consiguieron salvar la vida estaba su esposa, estos lograron llegar a isla Margarita.

Entre los miembros de la primera expedición estaba Fray Gaspar de Carvajal, cuya descripción del descubrimiento del famoso río Grande del Amazonas, constituye la crónica de aquel viaje.