Gobernador y virrey de las indias, hijo y sucesor de Cristóbal Colón, fue el que inició los denominados Pleitos Colombinos contra la Corona española. Nacido en 1482 en la isla de Porto Santo (Madeira), era hijo de Cristóbal Colón y de la portuguesa Felipa Muñiz. En 1485, en compañía de su padre, dejó Portugal y entró en España por la frontera onubense, por el puerto de Palos, donde vivía el cuñado de Colón, un tal Miguel Muliart, quien se haría cargo de Diego mientras su padre negociaba en la corte su proyecto descubridor.

Visitó el monasterio de La Rábida a finales de 1491 junto a su padre, quien se entrevistó con Fray Juan Pérez, quien los retuvo en el monasterio mientras el fraile se desplazaba a la corte y se entrevistaba con los Reyes Católicos. Cuando Colón emprendió el primer viaje, Diego se unió a su hermano Fernando Colón en Córdoba, donde esperaron la llegada triunfal de su padre.

Seria enviado a la corte como paje entre 1494 y 1497 al servicio del príncipe don Juan, heredero de los Reyes Católicos. Estando en la corte conocería a grandes amigos de su padre, Fray Diego de Deza y Doña Juana de Torres, siendo su maestro Pedro Mártir de Anglería. Con la infortunada muerte del príncipe Juan, Diego seria nombrado paje de la Reina Isabel la Católica.

Siendo en 1502 el encargado por su padre para reclamar todos los derechos de los Colón, el virreinato y la gobernación. En 1508 reclamó a los Reyes todos sus privilegios a través de la justicia, iniciándose los famosos pleitos colombinos. Contraería matrimonio con María de Toledo, sobrina del Duque de Alba, persona que le ayudó para defender los intereses familiares, pero seria con el apoyo de su suegro, cuando Diego es nombrado gobernador de las Indias.

La flota de diego colón, en la que embarcaría toda su familia, incluido sus tíos, Bartolomé y Diego, su hermano Fernando, y su esposa Maria, se preparó en Sanlúcar de Barrameda, donde permanecerían un largo periodo de tiempo, hasta el 3 de junio de 1509, dia en que levaron anclas las naves de esta magnifica flota. Llegó a Santo Domingo el 9 de julio, a partir de su llegada, intentó poblar otras islas como Jamaica, Cuba y Puerto Rico, hizo repartimiento de indios, vigiló las armadas sobre tierra firme y desarrolló el comercio con la española, siendo Santo Domingo la capital de las Indias.

En mayo de 1511, una sentencia sobre los pleitos colombinos reconoció a Diego Colón el Virreinato de las Indias, de regreso a España llegaría a Sanlúcar el 9 de abril de 1515, y hasta 1520, en todo este tiempo no consiguió lo que se proponía, volvería a partir desde Sanlúcar en 1520 hacia Santo Domingo, acompañado en esa ocasión de Fray Bartolomé de las Casas. A su llegada y tras el enfrentamiento de Diego Colón con la colonia española, hizo que Carlos I le ordenara regresar. Murió el 23 de febrero de 1526.