Embarcó en Sanlúcar de Barrameda en 1537 rumbo al Perú y en 1538 se encontraba ayudando a Gonzalo Pizarro en su lucha contra los Incas. Asumió el gobierno de Charcas durante un año y medio, y posteriormente se unió a la expedición de Valdivia, a quien esperó en Atacama desde marzo de 1540. En 1541 fue nombrado Alcalde de Santiago, cargo que sirvió también en 1545 y 1549. Fue Regidor y Factor Real desde 1541 a 1545. Durante la ausencia de Valdivia de Santiago en 1546 asumió el gobierno. Valdivia le entregó los valles de Copiapó y Coquimbo, Aguirre fue siempre un gran amigo de Valdivia, siendo en 1549 nombrado Teniente de Gobernador de La Serena, con la orden de refundar la ciudad que había sido destruida obteniendo un gran éxito y pudo restablecer las comunicaciones terrestres entre Santiago y el Perú. en 1551 Valdivia le encargaría tomar posesión de Tucumán, donde ya se había fundado la ciudad de Barco, siendo nombrado General de las regiones de La Serena y Tucumán, con el derecho de poblar villas, lo que significaba que cuando muriese Valdivia, Aguirre ejercería la jurisdicción sobre estos territorios.

El Cabildo de Concepción había nombrado a Francisco de Villagra y el de Santiago optó por entregar el mando a Rodrigo de Quiroga, desconociendo los derechos de Aguirre, enfrentando a los tres por aquellas tierras, en 1554 Aguirre, mandó a Hernando a Santiago, al mando de parte de sus tropas, pero estas fueron desarmadas, Quiroga desistió de gobernar aquellas tierras, dejando a Aguirre y Villagra. Mediando entre ambos la Audiencia de Lima dispuso que los cabildos tomasen el mando, quedando Aguirre sin el gobierno de La Serena y de Tucumán. Tras la muerte de Valdivia, Aguirre se dirigió a la corona española pidiendo la independencia de aquellos territorios para él, haciéndose reconocer Gobernador en Santiago del Estero y después en La Serena, diciendo que Valdivia en su testamento proponía a Gerónimo Alderete como su sucesor y de no ser este lo fuera Aguirre.


García Hurtado de Mendoza en 1557 llegó a La Serena como Gobernador, siendo recibido por Aguirre, Hurtado ordenó su arresto y a bordo de un galeón fue trasladado al Perú, siendo absuelto por la Audiencia de Lima, regresando a Chile en 1559 siendo nombrado Gobernador de Tucumán por el Rey en 1563, separándose esta provincia de la de Chile. Seria procesado nuevamente, esta vez por la inquisición que lo acusaba de hereje y escándalos, el proceso fue lento y duro hasta 1568, justificando la prisión de Aguirre. Siendo liberado volvió a Tucumán, donde volvería a ser de nuevo acusado por la Inquisición y el proceso fue mas lento que el anterior durando 5 años, en 1576 volvería al Valle de Copiapó, donde murió en 1581.