El 10 de abril de 1550 zarparía la Adelantada, Doña Mencía Calderón, con una expedición dirigida a Asunción de Paraguay.
Debía mandarla su esposo Juan de Sanabria, nombrado tercer Adelantado del Río de la Plata, pero con su muerte repentina, Doña Mencía tomó el mando, aunque su hijastro Diego de Sanabria fuese nombrado adelantado, el verdadero titulo lo ostento ella.


Siendo la primera mujer en gobernar una expedición a tierras americanas. La expedición estuvo compuesta de matrimonios, y mujeres solteras, unas 100, lo que era también algo inusual para la época. Tendría enfrentamientos con Juan Salazar de Espinosa quien comandaría la flota. Su viaje no fue fácil, pues la flotilla fue capturada por los portugueses en la costa de Brasil, donde pasaron muchas calamidades.


Puestos en libertad, los que quedaban de la expedición, empezarían una nueva aventura, pues debían llegar por tierra a Asunción, cruzando selvas, ríos y todo tipo de dificultades, pero al final lo lograría, entraron en Asunción en 1555.