Administrador colonial nacido en 1492 en Izagre, señor de Siete Iglesias, de los lugares de Izagre, de Santa María de Loreto, y miembro del Consejo de Indias.

En 1540, el Rey le nombró Juez Pesquisidor del Perú, su función era la de mediador entre Francisco Pizarro y Diego de Almagro, el Mozo, hijo de Diego de Almagro. El 5 de noviembre de 1540, Vaca de Castro embarcó en Sanlúcar con una flota de 17 navíos, fue un viaje con bastantes problemas de navegación debido a los temporales, llegado a Panamá, le esperaba un barco que había mandado Pizarro para recogerle, cosa que Vaca de Castro rechazó, embarcó en otro y debido a un temporal se refugiaron en Buenaventura, de ahí, a través de la selva, tuvo que emprender viaje a Lima.

Llegando a Popayán, intervino en apaciguar las disputas, de Pascual de Andagoya y Sebastián de Belalcázar, recibió entonces la noticia del asesinato de Francisco Pizarro, llegado a Lima, se auto nombró Gobernador y reuniendo gentes favorables a Pizarro, se enfrento a las fuerzas de Almagro el Mozo, a las que venció en la batalla de Chupas, en septiembre de 1542.

Prosiguiendo su marcha a Cuzco, a todos los rebeldes encontrados durante el camino los mandaba ahorcar, llegado a esta ciudad las autoridades le entregaron a Almagro el Mozo, a quien mandó decapitar y su cabeza expuesta en Lima como traidor al Rey. Empezó una laboriosa gestión con los indígenas, dividió el territorio en obispados, facilitó el mestizaje, casando incluso hijas de los jefes incas, con capitanes suyos.

Tuvo que hacer frente a algunas revueltas, hasta que fue sustituido por Blasco Núñez de Vela en 1544 Llegó el primer Virrey del Perú, al que procuró fuera bien recibido, Núñez de Vela, no lo creía leal y lo mando apresar, Vaca de Castro fue encarcelado y acusado de estar implicado en alguna revuelta, aprovechó las disputas entre Núñez Vela y Gonzalo Pizarro, pudiendo en un barco escapar a Panamá, de ahí a Lisboa y mas tarde a España.

Al llegar a Valladolid, el 23 de junio de 1545, fue arrestado y encarcelado en el castillo de Arévalo, después de algún tiempo en prisión, el Rey lo puso en libertad, murió en el convento de San Agustín en Valladolid, en 1566.