Contando con el apoyo del obispo Rodríguez de Fonseca, viajo desde Sanlúcar con el juez pesquisidor Francisco de Bobadilla en 1500, que se dirigía desde este puerto de Sanlúcar a la isla de La Española.

Colaboro activamente con Bartolomé Colón y el gobernador Nicolás de Ovando en la pacificación de La Española. En 1509 el gobernador Diego Colón, le puso al frente de una expedición para conquistar y poblar Cuba en 1511, siendo nombrado gobernador de la isla.

Ese mismo año, desembarcó en el puerto de Palmas cerca de Guantánamo, derrotando a los indígenas de la zona, dejó el resto de la conquista en manos de Pánfilo de Narváez y sus otros capitanes. Dedicándose a la colonización y a la fundación de ciudades, Asunción de Baracoa, la primera ciudad de Cuba en 1512, mas tarde se dirigió a Camagüey, y fundó Santiago de Cuba, donde fijó la capital, posteriormente fundaría, Puerto Príncipe y Sancti Spíritus.

Patrocinó la expedición de Fernández de Córdoba a Yucatán en 1517, y la de Juan de Grijalva a Méjico en 1518, en la que también iba Pedro de Alvarado, con 3 naves y 250 hombres. Con posterioridad organizó otra expedición a Méjico nombrando jefe de la misma a Hernán Cortes, pero pronto surgieron desavenencias entre ellos.
Tras la partida de Cortés, envió una nueva expedición al mando de Pánfilo de Narváez con 11 navíos y 900 hombres para intentar detenerlo, pero fracasó tras la victoria de Cortés en Zempoala y la prisión de Narváez en 1520. En vista de los triunfos de Cortés, nombró a este capitán general de la Nueva España, más tarde, incitó a Cristóbal de Olid a rebelarse contra Cortés en 1524, pero no lo logró. Velázquez, murió en Santiago de Cuba, poco tiempo después.