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Procedía de una familia noble. El 10 de marzo de 1555 seria designado Virrey, Gobernador, Capitán General del Perú y Presidente de la Audiencia de Lima. Zarparía de Sanlúcar de Barrameda el 15 de octubre de 1555, junto a un nutrido grupo de parientes y criados, entre quienes se contaban sus hijos; Felipe y García Hurtado de Mendoza, el poeta Alonso de Ercilla y el oidor Gregorio González de Cuenca. Llegó al Perú en junio de 1556, dedicándose desde su llegada a la pacificación de aquellas tierras, sofocando la rebelión de Francisco Girón. Organizó una expedición pacificadora de Chile, tras la muerte del Gobernador, Gerónimo Alderete en 1556, puso al mando de dicha expedición a su hijo García Hurtado de Mendoza.


Organizó otras expediciones hacia el amazonas y el rio de la Plata.
Fundó varias ciudades como; Cuenca, Valladolid, Loyola, Santiago de las Montañas, Santa María de Nieva, Villa de Santa María de la Parrilla y Villa de San Miguel de la Rivera. Fomentó también la labor evangelizadora de los clérigos, realizó numerosas construcciones en el país, rentabilizo las minas de Potosí, la agricultura, experimento un gran auge con la introducción del olivo, el trigo alzo su producción y consiguió la primera acuñación de moneda en Lima.
Llegó a tener mala imagen entre los españoles, llegado las noticias a España el Rey lo sustituyo por Diego López de Zúñiga y Velasco. Afectado por su destitución y algunos males que tenia falleció en Lima el 14 de septiembre de 1560.